原創： Dr楊 Dr楊艷玲遺傳與健康教室

罕見病 ? 科普 第26期

我的二女兒是一個軟軟糯糯、安靜乖巧的小寶貝，白白的皮膚，大大的眼睛。常常看著她，我都會想起她遠在天堂的姐姐，大女兒是因為“腦水腫”走的，走得非常的急，以至于我們還來不及好好地送她一程。那些日子我食不知味，淚如雨下，多虧孩子爸爸堅強地支撐著我們的家，他一再勸我想開些：“上天給你關了一扇門，一定會給你開一扇窗”。

2016年，我們迎來了二妞，一家人都非常的開心，把她視為掌上明珠，我一直覺得她是姐姐生命的延續，我把對兩個孩子的愛都給她，我愿意傾盡一生去照顧好她。

天有不測風云，二寶一歲多一點的時候，開始不像以前那么乖了，每天總是哭鬧，厭食，有時嘔吐，雖然她不會說，但是我能覺察出她煩躁不安，二寶手腳有點僵直，表情帶著痛苦。因為有姐姐的前車之鑒，我們一點都沒有耽誤，帶她去北京就醫，經過詳細的檢查，發現二寶血液瓜氨酸很高，引起高氨血癥、肝損害和腦損害，被確診為一種罕見病“瓜氨酸血癥I型”。幾年前的那種被刀剮的心痛再次來襲，唯一區別的是這次我們還有機會，有時間給二寶采取最好的治療。

在醫生的精心呵護下，經過低蛋白飲食、補充精氨酸等治療，我們也終于松了一口氣。為了根治，2018年做了肝移植，孩子爸爸捐了1/3的肝臟給二寶，給了二寶第二次生命。肝移植后孩子恢復正常飲食，健康狀況良好，我們不用提心掉膽，不用擔心孩子因為發燒感冒或者吃了高蛋白食物后會昏迷。現在二寶已經入托了，像其他寶寶那樣蹦蹦跳跳，上天把她留在了我們身邊，我們很滿足。

患兒，女，1歲3個月，主因“哭鬧不安、煩躁”入院。

病史：患兒為母親第2胎第2產，足月順產出生，出生體重3300g。1歲斷母乳，改配方奶粉，厭食，吃肉類、蛋、魚蝦后惡心，嘔吐，便秘。1歲3個月時發熱，哭鬧不安，煩躁。

家族史：患兒父母健康，非近親婚配。第一胎女嬰生后智力運動發育正常，1歲7個月時發熱兩天，嘔吐，服用退熱劑及抗生素無效，昏迷，肝功能異常，死于腦水腫，疑診“瑞氏綜合征”，病因不明。

查體：精神萎靡，體格發育正常，肝臟右肋下3cm可及，四肢肌張力略高，右側巴氏征、查道克征陽性。

一般化驗：血氨顯著增高（160 μmol/L，正常值< 60 μmol/L），谷丙轉氨酶、谷草轉氨酶顯著增高。
血液氨基酸、酰基肉堿譜分析：瓜氨酸顯著增高，游離肉堿輕度降低，酰基肉堿譜正常。
尿液有機酸分析：尿嘧啶和乳清酸增高。
診斷：瓜氨酸血癥1型
治療與轉歸：低蛋白飲食，補充精氨酸，每天2g，分次食用，左卡尼汀每天1克，保肝治療。患兒病情顯著改善，情緒好轉，智力運動發育正常，仍厭食，常有腹脹。
基因分析：患兒ASS1基因存在復合雜合突變，分別來自父母，支持瓜氨酸血癥1型診斷。
遺傳指導與下一胎產前診斷：患兒父母各攜帶一個突變。母親第3胎孕20周時來院抽取羊水，羊水細胞ASS1基因未檢出與先證者相同的突變，胎兒未患瓜氨酸血癥1型。第3胎為男嬰，出生后檢測血液氨基酸譜正常，發育良好。

瓜氨酸血癥1型（Citrullinemia type I）即精氨酰琥珀酸合成酶（Argininosuccinate synthetase，ASS）缺乏癥，是一種罕見的尿素循環障礙，屬于常染色體隱性遺傳病。

病因和發病機制

精氨酰琥珀酸合成酶是尿素循環中的一種限速酶，催化尿素循環中的第三步，即瓜氨酸轉化為精氨酰琥珀酸。由于ASS1基因突變，精氨酰琥珀酸合成酶活性完全或部分喪失，導致瓜氨酸血癥1型。

臨床表現

由于酶缺陷程度的不同，患者個體差異顯著。根據起病早晚及臨床表現可分為兩類：
1．經典型：全身性精氨酰琥珀酸合成酶缺乏，多于新生兒期起病，成人偶見，血、尿瓜氨酸濃度顯著增高，精氨酸水平低下，臨床表現為喂養困難、嘔吐、驚厥、四肢強直、意識障礙，急性期死亡率高，存活者多見腦萎縮、智力運動損害。
2．晚發型：肝臟精氨酰琥珀酸合成酶缺乏，可于學齡期至成年發病，血、尿瓜氨酸濃度常為中度增高，精氨酸水平增高或正常，臨床常見表現為精神行為異常、智力運動倒退、肝損害，半數患者有嗜豆傾向，急性發作時可出現意識障礙、昏迷，甚至猝死。

診斷

1．代謝分析：血液瓜氨酸顯著增高，血氨增高，尿液乳清酸、尿嘧啶增高。
2．酶學分析：經典型患者全身各組織精氨酰琥珀酸合成酶活性缺乏，晚發型患者肝臟精氨酰琥珀酸合成酶活性降低。
3．基因診斷：編碼精氨酰琥珀酸合成酶基因ASS1位于9q34-qter，包括16個外顯子，國內外已發現多種突變。

治療

急性期應暫停天然蛋白質攝入，通過藥物、飲食及血液透析控制血氨水平。但是，無蛋白飲食不能超過48小時，24小時后需小量進食含蛋白的食物，以免內源性蛋白分解。緩解期需控制血氨在100μmol/L以下，使血漿谷氨酰胺水平接近正常。

1．飲食治療，限制天然蛋白質，保證熱量。
2．精氨酸、中鏈脂肪酸、維生素等營養支持。
3．苯甲酸鈉、苯丁酸等降氨治療。
4．肝移植。

預防

在先證者ASS1基因診斷明確的前提下，母親再次妊娠時采取胎盤絨毛或羊水細胞，通過ASS1突變分析進行產前診斷。
采用液相串聯質譜法血液氨基酸分析，可進行瓜氨酸血癥1型的新生兒篩查，及早發現患兒，早期診斷及時干預，可顯著減少殘障，降低死亡率。

“作為一個罕見病患兒的媽媽，我親身經歷了一個家庭在病痛面前遭遇毀滅性打擊，從無藥可治的絕望，到找到治愈的希望。”生命都不完美，永不放棄與其說是勇敢，不如說是一種不舍：不舍得最愛的人，不舍得堅持陪伴的人，不舍得這酷暑寒冬同時也春華秋實的人間！

參考文獻：
1. Wu TF, Liu YP, Li XY, Wang Q, Song JQ, Yang YL. Prenatal diagnosis of citrullinemia type 1: A Chinese family with a novel mutation of the ASS1 gene. Brain Dev. 2013, 36(3)：264-267.2. Gao HZ, Kobayashi K, Tabata A, Tsuge H, Iijima M, Yasuda T, Kalkanoglu HS, Dursun A, Tokatli A, Coskun T, Trefz FK, Skladal D, Mandel H, Seidel J, Kodama S, Shirane S, Ichida T,Makino S, Yoshino M, Kang JH, Mizuguchi M, Barshop BA, Fuchinoue S, Seneca S, Zeesman S, Knerr I, Rodés M, Wasant P, Yoshida I, De Meirleir L, Abdul Jalil M, Begum L, Horiuchi M, Katunuma N, Nakagawa S, Saheki T. Identification of 16 novel mutations in the argininosuccinate synthetase gene and genotype-phenotype correlation in 38 classical citrullinemia patients..Hum Mutat. 2003, 22 (1): 24-34.3. Engel K, Hohne W and Haberle J. Mutations and polymorphisms in the human argininosuccinate synthetase (ASS1) gene. Hum. Mutat. 2009，30: 300-307.4. 吳桐菲. 瓜氨酸血癥1型. 見：楊艷玲主編，從病例開始學習遺傳代謝病，人民衛生出版社，2018年10月出版，224-225.5. 婁燕，尹娜，陳鳳琴，程亞穎，徐麗瑾，戴方，宋曉濤.串聯質譜技術選擇性篩查遺傳代謝病高危患兒552例初步分析.中國當代兒科雜志，2011,13(4):296-299

我是楊醫生，不負醫學不負卿

二級教授，北京大學第一醫院兒科博士生導師

兼任：北京醫學會罕見病分會遺傳代謝病學組組長、兒科分會內分泌遺傳代謝學組副組長；中華醫學會兒科分會臨床營養學組副組長、內分泌遺傳代謝學組顧問；中華預防醫學會出生缺陷預防與控制專委會常委、新生兒篩查學組副組長；中國出生缺陷干預救助基金會兒童遺傳代謝病專家委員會副主任委員；中國醫師協會臨床遺傳學組委員，青春期醫學專業委員會臨床遺傳學組副組長、臨床生化學組副組長；中國醫師協會兒科分會神經修復學組副組長；中國醫師協會檢驗醫師分會線粒體疾病檢驗醫學專家委員會副主任委員。亞洲遺傳代謝病學會理事。

研究方向：遺傳代謝與內分泌疾病的診斷與治療